Nació en Quito el 21 de febrero de 1747.
Su padre, Luis Santa Cruz Espejo, indio quechua de Cajamarca ( Perú ).
Su madre, la mulata quiteña María Catalina Aldaz y Larraincar. Estudió en el colegio Jesuita de San Gregorio y en la Universidad de Santo Tomas En 1767 se recibió como Doctor en Medicina y en 1770 como Doctor en Derecho. Fue un gran lector de obras clásicas de la antigüedad EDAD MEDIA y la ilustración. Ejerció la Medicina en Quito desde 1772. A la vez redactó textos médicos, filosóficos y literarios de gran calidad. Dos años después, el Cabildo de Quito le pidió un instructivo para prevenir la viruela. Espejo produjo unas Reflexiones: Historia de las enfermedades contagiosas, cuadro exacto de las costumbres y condiciones sanitarias de Quito y valioso aporte a la literatura científica.
Escribió sermones para su hermano cura a fin de difundir estas ideas. Sé volvió activista; en las cruces de Quito amanecieron banderolas escarlatas con el lema: "Al amparo de la cruz, sed libres, conseguid la gloria y la felicidad". Descubiertos sus planes, fue detenido el 30 de enero de 1795 e incomunicado. Fue considerado por muchos críticos como el mayor agitador de conciencia crítica de la colonia.
Murió el 26 de diciembre de 1795 a los 48 de edad, pero dejó un legado en todos los ámbitos de la sociedad ecuatoriana y fue la luz que encendería el proceso libertario de la sociedad quiteña y ecuatoriana.
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